A MUTCALR INCA033989 NELLA TROMBOCITEMIA ESSENZIALE

· I dati dimostrano il potenziale per INCA033989 di modificare la malattia inibendo ed eliminando direttamente le cellule oncogene mutCALR, risparmiando quelle sane e ripristinando la normale produzione di cellule del sangue

· L’86% dei pazienti ad alto rischio con trombocitemia essenziale (ET) con mutazione CALR (mutCALR), trattati con INCA033989 a dosi pari o superiori a 400 mg ha ottenuto una risposta ematologica completa o parziale, mentre la maggior parte (82%) ha ottenuto una risposta completa

· Una riduzione della frequenza dell’allele variante mutCALR (VAF) nel sangue periferico è stata osservata nell’89% dei pazienti valutabili, correlata alla risposta ematologica

· I risultati iniziali dimostrano un profilo di sicurezza favorevole: non sono state segnalate tossicità dose-limitanti, non è stata raggiunta una dose massima tollerata e il 98% dei pazienti è rimasto in trattamento.

Milano, 17 giugno 2025 – Incyte (Nasdaq:INCY) ha annunciato oggi i primi dati clinici di due studi che valutano la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di INCA033989, un nuovo anticorpo monoclonale mirato scoperto da Incyte in pazienti con neoplasie mieloproliferative (MPN) che esprimono calreticulina mutante (mutCALR).

Questi dati, presentati al Congresso EHA 2025 dell’European Hematology Association a Milano, si concentrano sulla parte di aumento della dose degli studi in pazienti con trombocitemia essenziale (ET) ad alto rischio che sono resistenti/intolleranti a una precedente terapia citoriduttiva.

Gli studi hanno valutato la sicurezza e l’efficacia dei INCA033989 nei pazienti con ET misurata dalla risposta ematologica e dalla riduzione della frequenza dell’allele variante mutCALR (VAF).

I risultati al 4 aprile 2025 hanno mostrato una normalizzazione rapida e duratura della conta piastrinica a tutti i livelli di dose, con una tendenza verso risposte migliori a dosi più elevate (>400 mg), nei pazienti con ET trattati con INCA033989. In particolare, l’86% dei pazienti a dosi pari o superiori a 400 mg ha ottenuto una risposta ematologica completa o parziale, con la maggior parte (82%) dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa. L’89% dei pazienti valutabili (34/38) ha mostrato una riduzione del mutCALR VAF rispetto al basale. Una risposta molecolare parziale (riduzione del >50% della VAF) è stata osservata nel 21% dei pazienti valutabili (8/38) dopo soli 3 cicli di trattamento.

Uno studio esplorativo che ha utilizzato il sequenziamento del DNA a singola cellula (scDNA) ha dimostrato che INCA033989 prende di mira e riduce direttamente le cellule che trasportano mutCALR. Questa riduzione è stata osservata nelle cellule che formano il sangue precocemente (CD34-positivo) e nelle cellule della linea mieloide-eritroide (ME). Allo stesso tempo, c’è stato un chiaro aumento delle cellule sane (CALR wild-type), suggerendo che il trattamento supporta il ritorno della normale produzione di sangue. Le biopsie del midollo osseo hanno ulteriormente confermato questi effetti, mostrando un minor numero di megacariociti con la proteina mutCALR e un notevole aumento dei megacariociti senza la proteina mutCALR. Insieme, questi risultati dimostrano la selettività della INCA033989, consentendo la normalizzazione dell’emopoiesi sana e la modifica della malattia.

“I dati presentati oggi evidenziano l’impatto di INCA033989, un nuovo agente che prende di mira selettivamente il CALR mutante, nell’inibire ed eliminare le cellule cancerogene nei pazienti con trombocitemia essenziale (ET), risparmiando al contempo le cellule sane e normalizzando la produzione di sangue sano”, ha dichiarato Pablo J. Cagnoni, M.D., Presidente, Head of Research and Development, Incyte. “Questi risultati, e l’ulteriore sviluppo di INCA033989, offrono il potenziale per trasformare in modo significativo il trattamento dei pazienti con neoplasie mieloproliferative (MPN) con mutazione CALR”.

I risultati (N=49) hanno mostrato che INCA033989 è stato ben tollerato in tutte le coorti di dosaggio (da 24 a 2.500 mg), senza che siano state osservate tossicità dose-limitanti. Solo un (1) paziente ha interrotto il trattamento ed è stata osservata solo una (1) riduzione della dose a causa di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE). Non sono state segnalate interruzioni dell’infusione dovute a TEAE e non è stata raggiunta una dose massima tollerata. Quarantadue (42) pazienti in tutte le coorti di dose ha riferito un TEAE. I TEAE più comuni erano affaticamento (26,5%) e infezione del tratto respiratorio superiore (20,4%), tutti di grado ≤ 2. Tredici (13) pazienti avevano TEAE di grado >3, con aumento transitorio della lipasi asintomatica come il più comune (6%).

“MutCALR è il secondo driver oncogenico più comune delle MPN, ma il panorama terapeutico manca di un agente mirato per le MPN che esprimono mutCALR. Attualmente, i trattamenti ET mirano a prevenire le complicanze vascolari e migliorare i sintomi, ma sono limitati da problemi di tossicità e tollerabilità”, ha affermato John Mascarenhas, MD, Professore di Medicina presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai e Direttore, Centro di eccellenza per i tumori del sangue e i disturbi mieloidi, The Tisch Cancer Institute. “Questi dati supportano l’ipotesi che INCA033989 abbia il potenziale non solo di normalizzare la conta piastrinica e fornire risposte ematologiche rapide e durature, ma anche di indurre risposte molecolari, che potrebbero potenzialmente cambiare la storia naturale della malattia”.

Ulteriori dati dello studio INCA033989 in pazienti con mielofibrosi saranno presentati per una futura riunione medica. Sono previste discussioni con le autorità di regolamentazione con l’obiettivo di avviare uno studio di fase 3 entro l’inizio del 2026.

Ulteriori informazioni sul Congresso EHA2025 e sui dati del portafoglio ematologico/oncologico di Incyte presenti al meeting sono disponibili sul sito web dell’EHA:https://ehaweb.org/congress/eha2025-congress.

Informazioni sulle neoplasie mieloproliferative

Le neoplasie mieloproliferative (MPN) sono un gruppo strettamente correlato di tumori del sangue in cui il midollo osseo funziona in modo anomalo. Il midollo osseo è il luogo in cui vengono prodotte le cellule del sangue del corpo. Gli MPN sono tumori del sangue progressivi che possono colpire chiunque a qualsiasi età, ma sono più comuni negli anziani. Le stime della prevalenza delle MPN variano, ma l’analisi dei dati sulle richieste di risarcimento suggerisce che potrebbero esserci fino a 200.000 persone negli Stati Uniti che vivono con le MPN più diffuse: mielofibrosi, policitemia vera o trombocitemia essenziale (ET). 1

Informazioni sulle mutazioni nella calreticulina (mutCALR)

La calreticulina (CALR) è una proteina coinvolta nella regolazione dei livelli cellulari di calcio e nel normale ripiegamento delle proteine. Le mutazioni somatiche o non ereditarie del DNA nel gene CALR (mutCALR) possono provocare una funzione anomala della proteina e portare allo sviluppo di neoplasie mieloproliferative (MPN),2 un gruppo strettamente correlato di tumori clonali del sangue in cui il midollo osseo funziona in modo anomalo, sovrapproducendo cellule del sangue. 3,4 Tra i due tipi di MPN, la trombocitemia essenziale (ET) e la mielofibrosi (MF), mutCALR guida il 25-35% di tutti i casi.2,3 Ci sono circa 60.000 pazienti negli Stati Uniti e in Europa con ET positivo a mutCALR. 5

Incyte è in prima linea nello sviluppo di nuove terapie per i pazienti con mutCALR ET o MF che prendono di mira solo le cellule maligne, risparmiando le cellule normali, tra cui INCA033989, una terapia specifica per mutCALR di prima classe.

Informazioni sul programma di prova INCA033989

Il programma di sperimentazione clinica per INCA033989 include due studi multicentrici di fase 1 in aperto, INCA33989-101 (NCT05936359) e INCA33989-102 (NCT06034002), che hanno arruolato rispettivamente ~225 pazienti al di fuori degli Stati Uniti e ~140 pazienti negli Stati Uniti. Gli studi stanno valutando la sicurezza, la tollerabilità, la tossicità dose-limitante (DLT) e la dose massima tollerata (MTD) e/o la/e dose/e raccomandata/e per l’espansione (RDE) di INCA033989 somministrata in monoterapia o in combinazione con ruxolitinib in pazienti con neoplasie mieloproliferative (MPN), tra cui trombocitemia essenziale (ET) e mielofibrosi (MF). L’intento della Parte 1A (aumento della dose) è quello di identificare l’MTD e/o l’RDE di INCA033989 tra i pazienti con MF ed ET. Nella Parte 1A INCA033989 viene somministrato per via endovenosa ogni due settimane a una dose definita dal protocollo che varia da 24 mg a 2.500 mg. Nella Parte 1B (espansione della dose), INCA033989 viene somministrato alla/e RDE/e identificata/e durante la Parte 1A.

L’endpoint primario degli studi si concentra sulla sicurezza e la tollerabilità misurate in base al numero di partecipanti con DLT fino a 28 giorni, al numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) fino a 3 anni e 60 giorni e al numero di partecipanti con TEAE che portano alla modifica o all’interruzione della dose fino a 3 anni e 60 giorni. Gli endpoint secondari includono i tassi di risposta, la variazione media del punteggio totale dei sintomi ET rispetto al basale, la percentuale di pazienti con MF che hanno raggiunto la riduzione del volume della milza, la risposta all’anemia del paziente con MF, la variazione media del carico allelica correlato alla malattia e varie misure farmacocinetiche fino a 3 anni e 60 giorni.

Per ulteriori informazioni sullo studio, visitare: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05936359 e https://clinicaltrials.gov/study/NCT06034002.

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1  Dati in archivio

2  Raghavan, M., Wijeyesakere S.J., Peters L.R., Del Cid N. (2013) Calreticulina nel sistema immunitario: dettagli e dettagli. Tendenze in immunologia,34 (1):13-21. Collegamento alla fonte

(https://www.cell.com/trends/immunology/abstract/S1471-4906(12)00131-7?_returnURL=https%3A%2F

%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1471490612001317%3Fshowall%3Dtrue)

3  Nangalia J., Massie, C.E., Baxter, E.J., Nice, F.L., et al. (2013) Mutazioni somatiche CALR nelle neoplasie mieloproliferative con JAK2 non mutato. Giornale di medicina del New England, 369(25):2391-2405. Link alla fonte(https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1312542?url_ver=Z39.88-2003& rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200www.ncbi.nlm.nih.gov)

4  Klampfl T., Gisslinger, H., Harutyunyan A.S., et al. (2013) Mutazioni somatiche della calreticulina nelle neoplasie mieloproliferative. Giornale di medicina del New England, 369(25):2379-2390. Link alla fonte (https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1311347?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org& rfr_dat=cr_pub%20%200www.ncbi.nlm.nih.gov)

5  Epidemiologia Fonte: DRG, Prevalenza 2026.